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古往今來，紅顏易老、英雄遲暮是悲傷的情感文學意象，傳說彭祖“長年八百，綿壽永世”，嫦娥偷拿不老仙丹，徐福遠渡蓬萊只為尋求不老之藥。長生不老、生命不滅始終是人類的美好夙愿。
隨著現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展，無數(shù)科研人員前赴后繼開創(chuàng)著先進醫(yī)療技術(shù)為捍衛(wèi)人類健康保駕護航。然而限于生命的復雜奧秘與技術(shù)發(fā)展的滯后，在病魔面前人類分秒必爭的努力常常是微不足道的。
近些年來，細胞基因治療橫空出世，為現(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展注入了新的活力和曙光，在生物醫(yī)藥領(lǐng)域尤其是癌癥及遺傳病治療領(lǐng)域極具發(fā)展前景！
一、細胞基因治療的前生今世
細胞基因治療（Cell and Gene Therapy，CGT）作為目前生物醫(yī)藥領(lǐng)域最如火如荼的研發(fā)方向之一，有望滿足部分危重疾病、罕見病、難治性疾病等迫切的臨床需求，具有巨大的發(fā)展?jié)摿褪袌銮熬?，自問世以來吸引萬千矚目。
該療法主要由體外治療與體內(nèi)治療組成，細胞治療與基因治療分別是其代表，兩者相輔相成，各有千秋。目前，細胞基因治療的觸角正在伸向腫瘤、非腫瘤罕見病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感官類疾病、代謝類疾病及其他難治性疾病，為攻克疑難雜癥，守護人類健康貢獻力量。
細胞治療是指應(yīng)用人自體或異體來源的細胞經(jīng)體外操作后輸入（或植入）人體，隨著細胞的分裂，基因會傳遞給后代細胞，最后再將細胞輸回體內(nèi)，進而達到疾病治療的目的。
基因治療最初的提出是針對單基因缺陷的遺傳疾病，目的在于用一個正常的基因來代替缺陷基因或者來補救缺陷基因的致病因素，即通過基因添加、基因修正、基因沉默等方式修飾個體基因的表達或修復異?；?，達到治愈疾病目的的療法。
圖1：來源于網(wǎng)絡(luò)
自2012年起，基因治療開始進入臨床實踐，伴隨著時光流逝與科研人的辛勤努力，2017年全球基因治療進入高速發(fā)展期。
圖2：作者自制
二、疑難雜癥病人的福音
科學的車輪緩緩向前，推動著各種新型生物醫(yī)學技術(shù)問世。一百多年前，Alexander Maximov 提出，在外周血淋巴細胞中有一個共存的循環(huán)干細胞群 ( gemeinsama stammzellen) ，這些細胞具有或能夠獲得多潛能性，這一理論成為目前體細胞治療研究的基礎(chǔ)，給罹患疑難雜癥的病人帶來了生命的希望。
而談起由其衍生的細胞基因療法，便不能避開典型代表---抗癌新星CAR-T療法。在活躍的細胞療法中，免疫細胞療法占所有細胞療法的68%，其中研究最深入、最廣闊的CAR-T療法呈一枝獨秀的態(tài)勢。
簡而言之，CAR-T療法是通過基因?qū)敕椒ǎㄏ俨《?，慢病毒，非病毒載體方式等），將抗原特異性CAR（胞外靶抗原結(jié)合域、鉸鏈區(qū)、跨膜結(jié)合域和胞內(nèi)信號傳導結(jié)構(gòu)域組成）導入患者T細胞，發(fā)揮殺傷腫瘤功能。胞內(nèi)信號傳導結(jié)構(gòu)域直接影響CAR活化T細胞效果，根據(jù)結(jié)構(gòu)不同CAR分為了四代，可謂是一代比一代進步。
1992年，Sadelain等人成功地建立了逆轉(zhuǎn)錄病毒介導的基因轉(zhuǎn)移到T淋巴細胞的方法，為CAR-T療法的產(chǎn)生埋下伏筆。2011年，美國賓夕法尼亞大學Carl June教授及其團隊將特異性識別CD19的CAR-T細胞用于B細胞來源的慢性淋巴細胞白血病治療，開展的臨床試驗取得了良好療效，打開了腫瘤免疫治療的新世界大門。
據(jù)官方統(tǒng)計，截至2022年，全球在研 CGT 管線中體外治療占 73%，其中 CAR-T 約占體外治療的 49%，CAR-T 療法的主要治療領(lǐng)域為腫瘤（98%），足以見其未來可期！
圖3：來源Frontiers in Pharmacology
三、未來已來，將是醫(yī)學發(fā)展的風向標
2013年，Science 雜志將腫瘤免疫治療評為2013年科技突破進展第一名。截至 2022 年，全球公布的細胞與基因治療臨床方案已超過 1050 個，其中進入Ⅲ期臨床的方案共有 82個，國內(nèi)臨床方案已超過 315 個。
據(jù)國內(nèi)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，使用細胞基因療法對抗惡性腫瘤治療應(yīng)用占據(jù)絕對的第一，臨床項目占比高達 61%，其中，免疫細胞治療占72%，溶瘤病毒治療占 26%。第二位是血液系統(tǒng)疾病，占比接近7%，體外細胞基因治療與體內(nèi)基因治療各占一半，在體內(nèi)基因治療中，全部采用 AAV 基因治療。第三位則是眼科遺傳病，約占 6%。
以我國科研團隊發(fā)表在國際頂級血液類期刊Blood的論文A phase 1 study of a novel fully human BCMA-targeting CAR (CT103A) in patients with relapsed/refractory multiple myeloma為例，其研究結(jié)果顯示使用新型CAR-T細胞療法治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者，可以達到100%的有效控制！截止到實驗結(jié)束，依舊有77.8%的患者可檢測到CAR-T細胞，CAR-T細胞在體內(nèi)的中位時間長達307.5天。
圖4：來源Blood
細胞基因療法無疑為掙扎于生存和死亡線間的病人們打了一劑強心劑，原本談癌色變的人們終于多了一份生機，未來已來，這也勢必是醫(yī)學發(fā)展的風向標！
圖5：作者自制
眾所周知，在CAR-T細胞治療的過程中，每一步都得萬分小心。在CAR-T載體構(gòu)建及包裝過程中，通過病毒載體如腺病毒、腺相關(guān)病毒AAV、慢病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒等將CAR基因?qū)隩細胞，實現(xiàn)CAR在T細胞上的表達，是CAR-T生產(chǎn)的核心技術(shù)。一款性能優(yōu)質(zhì)穩(wěn)定的安全柜能夠為研究者的生命安全保駕護航、為實驗成功增磚添瓦。
AirSafe1300 A2 生物安全柜具有7寸觸屏人機交互界面，優(yōu)質(zhì)的Hepa過濾器高效“阻泄漏”，確?？諝鉂崈舳葹镮SO 4級（10級）, 充分保護人員安全，預約滅菌縮短準備時間，隨時隨心做實驗。
生產(chǎn)病毒載體的上游工作包括細胞培養(yǎng)（分為懸浮/貼壁培養(yǎng)等）和病毒包裝，懸浮和貼壁細胞體系有助于獲得極高的病毒產(chǎn)量，因此活力強、狀態(tài)好、易轉(zhuǎn)染的細胞培養(yǎng)對于生產(chǎn)病毒載體至關(guān)重要。一款性能優(yōu)良的細胞培養(yǎng)箱能讓貼壁細胞和懸浮細胞生命力更加旺盛。
HEROCELL系列二氧化碳培養(yǎng)箱依托一線科研人員的生產(chǎn)經(jīng)驗和設(shè)計突破，其使用標準已達到醫(yī)用級別，為細胞生長提供適宜環(huán)境和有效的污染控制技術(shù)，對于各種細胞培養(yǎng)的應(yīng)用手到擒來。
293細胞的懸浮擴增是重要步驟，對于“四質(zhì)?！甭《景b系統(tǒng)的構(gòu)建至關(guān)重要，對待它們要如同嬰兒般溫柔，否則一切努力前功盡棄。一款優(yōu)質(zhì)的二氧化碳震蕩培養(yǎng)箱要擁有精確的溫度控制、CO2濃度控制，當然了操作簡潔方便也是相當重要的。
Herocell X1二氧化碳振蕩培養(yǎng)箱由上海潤度生物結(jié)合眾多生物培養(yǎng)客戶的一線經(jīng)驗，推出的全新一代細胞震蕩培養(yǎng)箱，適合各類脆弱的細胞培養(yǎng)，讓細胞生命力更旺盛、活得更健康，充分地為大家的實驗進展保駕護航。
這款二氧化碳震蕩培養(yǎng)箱擁有獨特創(chuàng)新的軸承技術(shù)，有效減少背景熱量和污染風險，為細胞創(chuàng)造舒適的生長環(huán)境，同時振幅可調(diào)，根據(jù)細胞的狀態(tài)，獨家定制震蕩模式性價比高。
眾所周知，通過基因修飾獲得穩(wěn)定的CAR-T細胞后，大規(guī)模的體外擴增才能達到人們治療的所需劑量，這也是CAR-T療法面臨的關(guān)鍵挑戰(zhàn)。談到CAR-T細胞擴增時，Wave生物反應(yīng)器當仁不讓，其是主流擴增方法之一。同樣，利用特殊的搖瓶來提高細胞培養(yǎng)的生物量濃度。
上海潤度生物公司的搖瓶兼具專業(yè)性與實用性，與震蕩培養(yǎng)箱通力合作，相輔相成，助力CAR-T細胞生長得更好更快。
四、細胞基因治療背后的倫理擔憂
然而，如火如荼的細胞基因治療背后的倫理問題，需要人們深思與關(guān)注。在首次人體（first-in-human, FIH）臨床研究方面，因可借鑒經(jīng)驗過少，如何平衡科學研究與倫理道德間的審查，仍是目前制約細胞和基因治療臨床試驗開展的因素之一。
面對復雜龐多的治療方式，國內(nèi)外的科研人員必須正視細胞和基因治療的風險獲益評估體系不成熟的風險與知情同意不充分的風險。此外，細胞免疫治療帶來的副作用亦是不容小覷，做好毒性管理是相關(guān)治療成功的關(guān)鍵步驟，是提高病人生存率和生存質(zhì)量的重要舉措。
圖5：來源參考文獻
然而，對于細胞基因療法而言，這些擔憂瑕不掩瑜，是為了讓新技術(shù)走得更遠、更穩(wěn)。相信未來細胞基因療法在醫(yī)療研究領(lǐng)域大有可為，勢必在人類抵御疾病、追求長生不老的征程中留下濃墨重彩的一筆，讓我們拭目以待！
參考文獻
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